Atlas zur deutschen Alltagssprache

Im Alltag habe ich meistens das Gefühl, dass die Leute um mich herum ziemlich normales Hochdeutsch sprechen, vielleicht hier und da mal mit lokalem Einschlag. Aber dann tauchen ab und zu in Unterhaltungen oder in diesem Internet Wörter auf, die ich nicht kenne. Und dann gibt es die ewigen Debatten, was genau Pfannkuchen sind (natürlich die flachen Dinger, die man in der Pfanne macht), oder welcher Artikel zu Laptop gehört (der, was sonst).

Ich finde diese Vielfalt in der Sprache, die sich trotz einer starken Standardisierung hält, total schön und spannend. Und es gibt auch Forschungsprojekte dazu, zum Beispiel den Atlas zur deutschen Alltagssprache, den man hier findet: https://www.atlas-alltagssprache.de/

Da werden immer wieder Umfragen zu verschiedenen Phänomenen der deutschen Alltagssprache gemacht. Man findet auf der Website die aktuelle Umfrage, aber auch die Ergebnisse der Vergangenen Befragungen. Da wird auf der Karte dargestellt, wie sprachliche Versionen im deutschsprachigen Raum verteilt sind. Ein Beispiel, das mich überrascht hat: Als Kind kannte ich beim Fangenspielen den Ort, an dem man nicht gefangen werden kann, als Freio. Das ist aber anscheinend ein lokal sehr begrenzter Begriff.

Ein Wirkstoff – drei Funktionen

Diesmal schreibe ich mal etwas über meine eigene Arbeit: dieser Beitrag ist eine Zusammenfassung dieses Artikels, der letztes Jahr veröffentlicht wurde. Ich habe daran mitgeschrieben und dachte, es wird Zeit, dass davon auch was auf meinem Blog steht. Wer sich in der Forschungslandschaft nicht so auskennt wird sich vielleicht wundern, in was für kleinen Schritten die Forschung fortschreitet: In diesem Artikel, für den ich selber nur einen kleinen Teil der Arbeit gemacht habe, geht es um feine Details und nicht um eine riesige neue Erkenntnis. Aber so funktioniert Forschung eben sehr oft: viele kleine Schritte und Entdeckungen führen auf Dauer zu neuem Wissen.

Ich forsche an einer Interaktion zwischen zwei Proteinen , CK2α und CK2ꞵ. Diese Interaktion ist interessant, weil sie die Aktivität von CK2α beeinflusst und diese Aktivität unter anderem in allem möglichen Krebsarten eine Rolle spielt. Darum gibt es auch schon länger die Überlegung, dass man einen Stoff, der diese Bindung inhibiert, als Krebsmedikament einsetzen könnte.

Generell ist es bei der Medikamentenentwicklung so, dass man dabei möglichst spezifisch sein will: Man will genau den Prozess im Körper beeinflussen, der gerade das Problem oder die Krankheit auslöst, und sonst möglichst alles in Ruhe lassen. Wenn Medikamente neben dem gewünschten Ziel noch andere Prozesse beeinflussen ist das oft der Grund von Nebenwirkungen.

Wenn man CK2 hemmen will, ist genau das ein Problem: CK2 ist eine Kinase, das ist ein Enzym, das eine Phosphatgruppe auf andere Proteine überträgt. Es gibt viele solcher Kinasen und sie steuern im Körper eine riesige Zahl von Prozessen, denn das Markieren mit einer Phosphatgruppe kann andere Enzyme an- oder ausschalten oder ihre Aktivität abändern. Das Phosphat aus der Phosphatgruppe nehmen die Kinasen von einem ATP-Molekül. Zwar unterscheiden sich die verschiedenen Kinasen darin, welchen Proteinen sie unter welchen Umständen eine Phosphatgruppe aufsetzen, aber grundsätzlich sind sie sich in ihrer Struktur sehr ähnlich und darum ist es schwierig, einen Hemmstoff zu finden, der gezielt eine Kinase hemmt und nicht gleich mehrere. Wenn man zu viele Kinasen gleichzeitig ausschaltet, könnte das zu schweren Nebenwirkungen führen, weil man damit so viele verschiedene Prozesse stört.

Eine Möglichkeit dafür, möglichst spezifische Hemmstoffe zu finden, ist, sie so herzustellen, dass sie an zwei Stellen an der CK2 andocken. Dadurch ist es unwahrscheinlicher, dass es noch ein anderes Protein gibt, wo beide Bindungsstellen ähnlich sind. Genau um so einen Stoff ging es auch in der letzten Publikation, an der ich beteiligt war: ARC-1502. Diese Molekül war schon vorher bekannt und hat zwei Teile: Einer bindet CK2 an der Stelle, wo normalerweise das ATP sitzt. Der andere Teil blockiert den Bereich, wo CK2 mit dem Protein dockt, das die Phosphatgruppe erhalten soll. Wenn diese beiden Stellen blockiert sind, kann CK2 nicht mehr wie gewohnt funktionieren.

In dem Artikel, an dem ich mitgearbeitet habe, haben wir ARC-3140, eine Weiterentwicklung von ARC-1502 untersucht und festgestellt, dass die beiden nicht nur an zwei, sondern an drei Stellen an CK2α binden und CK2 auf verschiedene Weisen hemmen.

Das war eine Überraschung, eigentlich sollte ARC-3140 CK2 einfach nur besser hemmen, weil darin einige Brom- durch Iodatome ausgetauscht waren, was bei anderen CK2-Inhibitoren zu stärkeren Hemmung geführt hat. Außerdem wollten wir mit einer Röntgenkristallstruktur sehen, wo genau die beiden Moleküle an CK2 binden. Eine Röntgenkristallstruktur ist eine 3D Struktur, die man dadurch bekommt, dass man ein Protein erst kristallisiert, in diesem Fall zusammen mit dem entsprechenden Inhibitor. Dann bestrahlt man es mit Röntgenstrahlen. Der Kristall sorgt dafür, dass diese Röntgenstrahlen gebeugt werden und eine Art Muster bilden. Aus diesem Muster kann man dann zurückrechnen, wie das Protein ausgesehen hat, dass es erzeugt hat. Das coole daran ist, dass man in solchen Strukturen wenn es gut läuft wirklich jedes Atom “sehen” kann und dann genau weiß, wie der Hemmstoff mit dem Protein interagiert.

In unserem Fall ist dabei herausgekommen, dass ARC-3140 eben nicht nur an den zwei erwarteten Stellen bindet, so wie ARC-1502 auch, sondern dazu noch eine andere Stelle an CK2α belegt, da wo normalerweise die das Protein CK2ꞵ andockt.

Wir haben dann noch weitere Experimente gemacht, um zu sehen, ob ARC-3140 diese Bindung auch in Experimenten stören kann. Und wirklich, beide Stoffe können auch diese Bindung hemmen, was noch zusätzlich die CK2 Aktivität reduziert.

Diese zwei Moleküle sind also nicht nur sehr starke Hemmstoffe der CK2, sie hemmen sie auch auf verschiedenen Wegen gleichzeitig. Das macht sie vermutlich zu sehr spezifischen Inhibitoren, weil es unwahrscheinlich ist, dass sie noch an ein anderes Protein passen. Solche sehr spezifischen Hemmstoffe könnten in Zukunft als besonders milde Medikamente genutzt werden, weil sie weniger Nebenwirkungen haben.

Ob ARC-3140 allerdings tatsächlich jemals als Medikament eingesetzt werden kann ist noch völlig offen, schließlich muss ein richtiges Medikament nicht nur spezifisch sein, sondern zum Beispiel auch noch in Zellen eindringen können, wo sich CK2 vor allem befindet. Dazu gehören also noch eine ganze Menge Experimente und weitere Studien.

Wie die Phasen der Medikamentenzulassung ablaufen, habe ich hier beschrieben.

Was sind Enzyme?

In meinem Blog schreibe ich oft über Enzyme und habe sie dann als Proteine, die chemische Reaktionen ermöglichen, beschrieben. Hier möchte ich einmal etwas besser erklären, was Enzyme sind und warum sie so wichtig sind.

Ein Enzym ist ein biologisches Makromolekül, das eine chemische Reaktion beschleunigt.

Was heißt das genau? Ich gehe den Satz der Reihe nach durch.

Biologisch bedeutet, dass die Moleküle, um die es geht, in der Natur in Lebewesen gebildet werden. Es gibt viele verschiedene Biologische Moleküle, dazu gehören Zucker, Proteine, Nukleinsäuren (DNA und RNA) und Lipide.

Makromolekül – heißt eigentlich einfach großes/sehr großes Molekül. Lebewesen stellen davon eine ganze Reihe her, aber Enzyme sind entweder Proteine oder bestehen aus RNA. Die allermeisten Enzyme sind Proteine, darum konzentriere ich mich hier auch auf Proteine.

Chemische Reaktionen finden in allen Lebewesen ständig statt, Leben basiert vollkommen auf Chemie. Dabei ist es zum Überleben wichtig, dass die richtigen Stoffe zur richtigen Zeit gebildet und wieder abgebaut werden. Darum müssen die Reaktionen, die im Körper ablaufen, so gelenkt werden, dass nichts aus dem Ruder läuft.

Aber langsam: Was sind chemische Reaktionen?

Bei einer chemischen Reaktion wird ein Stoff, also eine Art Molekül, in einen anderen Stoff umgewandelt. Ein Beispiel ist die Reaktion von Ethanol (also umgangssprachlich Alkohol) zu Acetaldehyd Die schreibt man als Formel so:

2 CH3CH2OH + O2 → 2 CH3CHO + 2 H2O

Die Buchstaben stehen für die Atome verschiedener Elemente, Cs stehen für Kohlenstoffatome, die Hs für Wasserstoffatome und die Os für Sauerstoffatome. Atome sind (meistens) ziemlich stabil und sind damit die Grundbausteine für alle Stoffe. Die Atome sind in verschiedenen Molekülen gruppiert. das sind die kleinsten Einheiten eines chemischen Stoffes, so besteht Wasser zum Beispiel aus Molekülen H2O. Während einer chemischen Reaktion gruppieren sich die Atome neu, und bilden andere Moleküle.

So eine Reaktion kann erstmal in zwei Richtungen ablaufen, die Atome können auch wieder in ihre alte Gruppierung zurückfinden. Auf Dauer entsteht so ein Gleichgewicht, in dem ein bestimmter Anteil der Atome in der einen, und ein Teil der Atome in der anderen Gruppierung ist. In einem chemischen Gleichgewicht gibt es immer noch einzelne Moleküle, die in die eine oder andere Richtung reagieren, aber durchschnittlich ändert sich das Verhältnis zwischen der einen und anderen Seite des Gleichgewichts nicht mehr.

Das heißt aber nicht, dass sich die Moleküle halb-halb auf die beiden Seiten verteilen, sondern das Gleichgewicht kann zu einer oder der anderen Seite einer chemischen Gleichung neigen, was von den Eigenschaften der jeweiligen Moleküle abhängt. Hier kommen die Gesetze der Thermodynamik ins Spiel, aber darauf möchte ich hier nicht weiter eingehen.

Dazu kommt außerdem noch, dass die Moleküle auf beiden Seiten im echten Leben auch noch andere chemische Reaktionen mitmachen können, die dann auch in einem Gleichgewicht stehen, und diese Gleichgewichte beeinflussen sich dann wieder gegenseitig, sodass man am Ende ein ziemlich komplexes System haben kann (zum Beispiel einen menschlichen Körper).

Dann bleibt noch das Beschleunigen: Ein anderer Faktor so eines Gleichgewichts ist die Zeit. Es braucht nämlich einige Zeit, bis sich so ein Gleichgewicht einstellt. Wie lange das dauert kann je nach Reaktion sehr unterschiedlich sein. Grundsätzlich hängt es damit zusammen, wie wahrscheinlich es ist, dass ein Molekül reagiert. Normalerweise gibt es während einer chemischen Reaktion Zwischenzustände zwischen dem einen und dem anderen Molekül, die meist nur sehr kurz bestehen. Die Reaktion verläuft schneller, wenn sie so ein Übergangszustand leichter bildet und wenn sich der Zwischenzustand nicht leicht bildet, läuft die Reaktion auch nicht schnell ab und es dauert lange, bis sich ein chemisches Gleichgewicht einstellt.

Und genau da setzen Enzyme an: Sie sorgen dafür, dass so ein Gleichgewicht sich schnell findet, sogar bei Reaktionen, die normalerweise extrem unwahrscheinlich sind und darum langsam abläuft. Oft tun Enzyme das, indem sie den Zwischenzustand stabilisieren, ihn damit wahrscheinlicher machen und dadurch die Reaktion beschleunigen.

Durch das An- und Abschalten der richtigen Enzyme zur richtigen Zeit kann ein Lebewesen damit ziemlich genau steuern, welche chemische Reaktionen gerade ablaufen. Diese Schaltung passiert oft auch durch Enzyme, die andere Enzyme chemisch so verändern, dass sie aktiv oder inaktiv werden.

Aber zur genauen Steuerung der chemischen Reaktionen durch Enzyme fehlt noch ein sehr wichtiger Mechanismus: Enzyme koppeln nämlich oft verschiedene Reaktionen aneinander und schaffen es so, die gewünschte Reaktion nicht nur zu beschleunigen, sondern sie sogar gegen ihre normale Reaktionsrichtung ablaufen zu lassen. Das funktioniert, indem das Enzym so gebaut ist, dass es zwei Reaktionen gleichzeitig beschleunigt. Eine Reaktion, die ihrem chemischen Gleichgewicht folgen möchte, treibt dann die andere Reaktion mit an, so dass sie auch abläuft, wenn sie das in Isolation nicht tun würde, weil sie ihr chemisches Gleichgewicht schon erreicht hat. Das kann man sich ein bisschen so vorstellen, wie ein Gewicht an einer Schnur, das über eine Rolle ein leichteres Gewicht hochzieht, obwohl das leichtere Gewicht von der Schwerkraft nach unten gezogen wird und sich von alleine nicht bewegt hätte. Aber durch das Seil sind beide Gewichte gekoppelt, und das schwerere Gewicht bewegt das leichtere mit.

Enzyme steuern also chemische Reaktionen, indem sie sie beschleunigen und koppeln.

So entsteht ein unglaublich kompliziertes Netzwerk aus Reaktionen, die alle möglichen Aufgaben haben, von der Herstellung von körpereigenen Stoffen bis hin zur Kommunikation zwischen verschiedenen Teilen einer Zelle.

Die Komplexität dieses Netzwerks übersteigt vermutlich die menschliche Vorstellungskraft, zumindest meine. Aber wenn man sich ein Bild über einen kleinen Ausschnitt des biochemischen Reaktionsgeschehens in einer klassischen Zelle machen will, kann man sich die Poster von Roche anschauen. Da bekommt man zumindest einen Eindruck :)

Quellen:

Werner Müller-Esterl – Biochemie

Protein des Monats: Spike Glucoprotein oder warum Corona Corona heißt

Diesen Monat geht es um ein Protein, dass in letzter Zeit sehr viel Aufmerksamkeit bekommt: das S-Protein des Coronavirus SARS-CoV-2. Diesem Protein verdanken die Coronaviren ihren Namen: Es sitzt außen in der Virushülle, ein bisschen wie ein Stachel (das S steht für Spike). Auf den ersten Elektronenmikroskopischen Aufnahmen sieht es darum aus, als wären die Viren von einem Kranz (lateinisch Corona) umgeben. Aber außer für die Namensgebung ist diese Protein auch für die Infektion mit Coronaviren essentiell.

Das SARS-CoV-2 S-Protein ist ein längliches Protein, das Trimere formt, sich also in Dreiergruppen zusammentut. So ein Trimer entspricht dann diesen Stacheln, die man durch das Elektronenmikroskop sieht. Dabei ragt das eine Ende in die Umgebung heraus und ist dafür verantwortlich, mögliche Wirtszellen zu erkennen und zu binden. Das andere Ende ist mit der Virushülle verbunden. Dieser Teil des Proteins sorgt dafür, dass sich das Virus in die Zelle eindringen.

Viren sind seltsame Teilchen, und es gibt endlose Debatten darüber ob sie als Leben eingestuft werden können oder nicht. Das liegt unter anderem daran, dass sie nicht, so wie alle anderen Lebewesen, aus Zellen bestehen. Sie sind nur kleine Partikel, die aus einer Membran, einigen Proteinen und ihrem Erbgut bestehen. Darum können sie sich auch nicht selbstständig vermehren, sondern sind dafür auf eine Wirtszelle angewiesen.

Der erste Schritt für ihre Vermehrung ist, dass sie in so eine Zelle eindringen müssen. Denn nur in der Zelle befinden sich die Enzyme, die das Virus für seine Fortpflanzung nutzt. Um also in eine Zelle zu gelangen, muss ein Virus normalerweise irgendwie an die Zelle binden und dann dafür sorgen, dass es aufgenommen wird. Und genau dafür nutzt SARS-CoV-2 seine Spikes. Mit denen kann es nämlich an den Rezeptor ACE2 (Angiotensin-konvertierendes Enzym 2) binden. Das Enzym sitzt in der Zellmembran einiger menschlicher Zellen und ist dazu da, den Blutdruck zu senken, in dem dafür sorgt, das die Blutgefäße geweitet werden (Das tut es, wie der Name vermuten lässt, in dem es Angiotensin konvertiert, genauer gesagt Angiotensin II in Angiotensin 1-7). Das erklärt übrigens auch, warum das Virus besonders die Lunge befällt: Sie ist eines der Organe, wo ACE2 viel vorkommt.

Im nächsten Schritt muss das Virus die Zelle dann dazu bekommen es aufzunehmen, und dafür ist der andere Teil des S-Proteins wichtig: Zuerst wird das S-Protein von einem anderen Membranprotein der Zelle, TMPRSS2, gespalten. Dann erst kann das gespaltene S protein dafür sorgen, dass die Zellmembran mit der Virushülle verschmilzt (beides sind Membranen, die aus Lipiden, also Fetten bestehen). Diesen Schritt kann man zur Bekämpfung des Virus nutzen: Wenn man das Enzym TMPRSS2 hemmen kann, verhindert man damit, dass das Coronavirus SARS-CoV-2 die Zellen infizieren kann. Es wurde schon gezeigt, dass man eine SARS-CoV-2 Infektion so verhindern kann, allerdings erstmal nur in Zellen in Kultur.

Weil das S-Protein auf der Außenhülle des Virus sitzt, ist es für das Immunsystem vermutlich auch ein wichtiges Merkmal, an dem es dieses Virus erkennt. So hat man zum Beispiel bei Menschen nach einer SARS-CoV-2 Erkrankung schon Antikörper (Proteine des Immunsystems, die körperfremde Moleküle erkennen und binden können) gegen das S-Protein gefunden.

Quellen:

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30229-4?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867420302294%3Fshowall%3Dtrue

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2001017

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673620302518?via%3Dihub

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420302622

https://www.nature.com/articles/cr200815

http://europepmc.org/article/MED/32132184#figures-and-tables

Kaffee oder Tee?

Wie Coffein wirkt, habe ich ja schonmal hier beschrieben. Diese Fastenzeit habe ich mir vorgenommen auf Kaffee zu verzichten. Aber um nicht in das Coffein-Entzugs-Koma zu fallen, trinke ich Tee. Dabei ist mir aufgefallen, dass der Tee zwar wach macht, aber weniger schnell wirkt, dafür hält die Wirkung länger an. Da wollte ich natürlich direkt wissen warum, schließlich ist in beiden als Wirkstoff Coffein enthalten.

Der Grund für diesen Unterschied liegt laut Wikipedia und seiner Quelle (Baltes und Matissek – Lebensmittelchemie) darin, dass das Coffein in Tee- und Kaffepflanzen unterschiedlich gebunden ist. In Kaffee soll es als Kalium-Chlorogensäurekomplex vor, in Tee dagegen an Polyphenole gebunden. Also habe ich mir die Chlorogensäure und die Polyphenole genauer angeschaut, nur um festzustellen, dass Chlorogensäure selber ein Polyphenol ist. Außerdem hatte ich Schwierigkeiten, die Studie(n) zu finden, auf denen diese Behauptungen basieren. Aber die habe ich bisher nicht finden können.

Woher kommt also die Verzögerung der Coffein-Aufnahme aus Tee? Und gibt es sie überhaupt?

Eine Studie (zugegebenermaßen nur an 6 Testpersonen) aus einer Dissertation aus dem Jahr 1988 zeigt zum Beispiel keinen wirklichen Unterschied in der Geschwindigkeit, mit der Coffein aufgenommen wird. Zum gleichen Ergebnis kommt eine (ebenfalls sehr kleine) Studie, die 1973 in Lancet veröffentlicht wurde. In dem Artikel, bzw in einer kurzen Korrespondenz, wird darauf hingewiesen, dass bisherige Daten ja auf Tierexperimenten stammen. In dem dort zitierten Artikel wird zwar gesagt, dass in Ratten Coffein aus Kaffee schneller aufgenommen wird als aus Tee, allerdings finde ich, dass das in den Abbildungen nicht nach einem besonders eindeutigen Unterschied aussieht.

Warum habe ich diesen Unterschied dann gespürt?

Es ist denkbar, dass ich mir den gefühlten Unterschied nur eingebildet habe. Ich hatte den den Wikipedia-Artikel, in dem dieser Unterschied beschrieben ist, ja schonmal gelesen, als ich meinen Blogeintrag über die Wirkung von Coffein geschrieben habe. Vielleicht ist es also nichts als ein psychologisches Phänomen wie Bestätigungsfehler (engl. Confirmation-bias) oder Suggestion: Ich denke, dass da ein Unterschied sein sollte, darum fühle ich einen.

Eigentlich kann ich mir schwer vorstellen, dass seit den 80er Jahren niemand mehr pharmakokinetische Studien (das sind Studien, in denen betrachtet wird, wie ein chemischer Stoff im Körper aufgenommen, verteilt und wieder ausgeschieden wird) mit Kaffee und Tee an Menschen durchgeführt hat. Aber ich habe wirklich versucht, solche Studien zu finden, leider ohne Ergebnis. Also bleibt mir nichts, als den kleinen oben genannten Studien zu vertrauen.

Nicht zu vergessen ist, dass sowohl Kaffee als auch Tee noch eine Menge anderer Stoffe enthalten, die einen Unterschied in ihrer Wirkung erzeugen. Beides sind Pflanzenextrakte und enthalten daher eine ganze Reihe von chemischen Stoffen, deren Wirkung nicht immer bekannt ist.

Quellen

Baltes und Matissek – Lebensmittelchemie (Springer) ISBN 978-3-642-16539-9

Maier – Chemische Aspekte des Kaffees: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/ciuz.19840180103

Teeuwen – Clinical pharmacokinetics of nicotine, caffeine and quinine: a systems dynamics approach: https://hdl.handle.net/2066/113472

Marks und Kelly – Absorption of caffeine from tea, coffee, and Coca Cola: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(73)90625-9